با عرض سلام خدمت شما بیننده عزیز به پربازدیدترین وبلاگ میکروبیولوژی خوش آمدید لطفا نظرات ارزنده و انتقادات سازنده خود را در قسمت نظرات برای یک وبلاگ بهتر در اختیار ما قرار دهید.برای کسب جدیدترین خبرها و مقالات ایمیل خود را در قسمت خبرنامه وارد کنید تا جدیدترین تغییرات و به روزرسانی وبلاگ به اطلاع شما برسد با تشکر مدیریت وبلاگ میکروبیولوژی مسجدسلیمان میکروبیولوژی مسجدسلیمان - متابوليسم بيلي روبين و بيماريهاي مرتبط با آن
زیست شناسی سلولی و ملکولی میکروبیولوژی
بيلي روبين ومتابولسيم آن

 

سلول قرمز خونی

هموگلوبین

       هم                                                گلوبین

                   آهن                                                            بیلی وردین

تراسفرین                                                   بیلی روبین ( غیر کونژوگه )

                                هموگلوبین                 ذخیره آهن ( فرتین و هموسیدرین )                         کبد

 دستگاه ادراری                                                      بیلی روبین دی گلوکوروئید ( کونژوگه )

بیلی روبین ( کونژوگه )                                  ( دستگاه گوارشی معدی روده ای )

ادرار                                                         بیلی روبین ( کونژوگه )

اکسیداسیون                                                            ( احیا میکربی )

اروبیلی نوژن                                                               اوروبیلی نوژن

                                                                                                                                    اکسیداسیون

                                                                             اوروبیلین

                                                                               مدفوع

 



بيلي روبين يك رنگدانه تتراپيرولي است كه از تخريب هِم (heme) هموگلوبين گلبولهاي قرمز مسن خون تو ليد مي شود . درهرروز به ازاي هركيلو گرم وزن بدن تقريباً 4 ميلي گرم از اين ماده توليد مي شود كه قسمت اعظم آن (85- 80 ) درصد از هموگلوبين و بقيه از تخريب سلولهاي ارتيروئيد كه بيش از موعد درمغز استخوان طي روند خونسازي غير مؤثر (ineffectire erythropoiesis) ساخته شده اند و همچنين از تخريب هموپروتئين هاي مختلف مانند سيتوكروم p-450 وسيتوكرومc ايجاد مي شود . عمل تخريب در سلولهاي فاگوسيتي تك هسته اي طحال ، كبد و مغز استخوان صورت مي گيرد.

اولين مرحله د تبديل هم به بيلي روبين ،‌بازشدن اكسيداتيو مولكول هم درپل كربني توسط عمل آنزيم ميكروزمي هم اكسيژناز (heme oxygenase ) مي باشد اين آنزيم براي خود به اكسيژن و NADPH نياز دارد . فرآورده نهايي اين واكنش بيلي وردين، منواكسيد كربن و آهن مي باشد . واكنش دوم ، توسط آنزيم سيتوپلاسمي موسوم به بيلي وردين ردوكتاز (biliverdin reductase)كاتاليز مي شود. در اين واكنش پيوند متيلن مركزي بيلي وردين احياء شده و بيلي روبين توليد مي شود . بيلي روبين توليد شده درسلولهاي رتيكوآندوتليال تقريباً درآب نا محلول است . تين پروتوپورفيرين (tinprotoporphyrin)كه يك متالو- پورفيرين صناعي است، مهاركننده رقابتي قدرتمند هم اكسيژنازمي باشد . سودمندي اين تركيب در كاهش توليد بيلي روبين و پيشگيري از اثر سمي آن در شير خوران مي تواند باشد

پستانداران بيلي وردين محلول در آب و غير سمي را به بيلي روبين نامحلول در آب تبديل مي كنند .درحاليكه در پرندگان ، خزندگان و دوزيستان اينطور نيست . اين موضوع مي تواند مؤيد آن باشد كه بيلي وردين برخلاف بيلي روبين قادر به عبور از جفت نيست

خواص شيميايي بيلي روبين بيلي روبين از چهار حلقه پيرولي كه بوسيله سه پل كربني به يكديگر اتصال دارند ، تشكيل شده است. بيلي روبين غير كونژوگه درPH فيزيولوژيك تقربياً در آب نا محلول است ، چون گروهاي COOH – وNH - آن درپيوندهاي هيدروژني بين مولكولهاي قوي شركت داشته بنابراين قادرنيستند باآب وارد واكنش متقابل شوند. اين پيوند ها توسط كونژوگاسيون گروههاي-COOH با اسيد گلوكورونيك شكسته مي شوند واكنش مذكور در سلولهاي كبدي روي داده و از اين طريق حلاليت مولكول بيلي روبين را در آب شديداً افزايش و خواص زيستي آنرا تغيير مي دهد. بيلي روبين غير كونژوگه تقريباً از وراي تمام غشاهاي زيستي مثل سد خوني - مغزي ، جفت ، اپي تليوم روده و كيسه صفرا انتشار مي يابد و فقط مقادير بسيار اندكي به درون صفرا دفع مي شود. بنابراين كونژوگاسيون كبدي به بيلي روبين اجازه ميدهد كه از بدن دفع شده و از صدمه به سيستم عصبي مركزي جلوگيري شود. وقتي بيلي روبين غير كونژوگه در معرض نور قرار مي گيرد، ‌ايزومرهاي نوري قطبي و لوميروبين (lumirubin) كه حاصل حلقوي شدن داخل مولكولي ( intramolecular cyclization) هستند، تشكيل مي شوند. اين تركبيات بدون كونژوگاسيون توسط كبد دفع مي شوند و بنابراين در پائين آوردن غلظت بيلي روبين در هيپربيلي روبينمي نوزادان و جلوگيري از اثرات سوء آن بسيار موثر است

انتقال بيلي روبين در خون بيلي روبين توليد شده در سلولهاي رتيكوآندوتليال ، در آب نا محلول است و بعد از توليد از سلول به خون وارد مي شود و بلافاصله با آلبومين پلاسما ركيب مي گردد. بيلي روبين متصل به آلبومين (بيلي روبين غير كونژوگه ) از خون به سينوزوئيد كبد انتقال مي يابد، جائي كه بيلي روبين از آلبومين جدا شده و وارد سلول كبدي مي گردد مرحله برداشت بيلي روبين توسط هپاتوسيت بيلي روبين احتمالاً با مكانيسم تسهيل شده و انتشار غير فعال وارد سلولهاي كبدي مي شود. درحاليكه داده هاي كينتيك مطرح مي كنند كه روند غالب در اين فرايند انتشار تسهيل شده بوده و چندين ناقل بيلي روبين نيز شناسايي شده اند اما هنوز هيچ يك از اين مولكولها كلون نشده اند. اتصال داخل سلولي بيلي روبين بيلي روبين پس از عبور از غشاء پلاسمائي و ورود به سلول كبدي ، بين محيط ليپيدي غشاهاي داخل سلول و محيط آبي سيتوزول توزيع مي شود. در محيط آبي سيتوزول ، بيلي روبين با اتصال به چندين مولكول گلوتاتيون- s - ترانسفرازكه قبلاً ليگاندين (پروتئينY) ناميده مي شدند ، بصورت محلول باقي مي ماند. در ابتدا تصور مي شد ليگاندين، يك پروتئين ناقل باشد كه انتقال بيلي روبين از غشا سينوزوئيد به شبكه آندوپلاسمي را تسهيل مي كند. اكنون تصور مي شود اين ماده انتشار سيتوپلاسمي بيلي روبين را كند مي سازد و برگشت بيلي روبين به سرم راكاهش مي دهد كونژوگاسيون بيلي روبين بعد از ورود بيليروبين به سلول بايد از سلول برداشته شود چون براي ذخيره آن در سلول ظرفيت محدودي وجود دارد در شبكه آندوپلاسمي توسط يك واكنش آنزيمي بيلي روبين متصل به ليگاندين( گلوتاتيون) به بيلي روبين گلوكورونيله (كونژوگه ) تبديل مي شود. كونژ وگاسيون با مداخله پيوندهاي هيدروژني داخل مولكولي صورت مي گيرد و باعث مي شود بيلي روبين قابليت انحلال در آب را پيدا كند . فرآيندي كه در طي آن بيلي روبين به محل فعال آنزيم مي رسد هنوز مشـــخص نشـــــده است ، آنزيمي كه باعث اتصال اسيد گلوكورونيك به بيلي روبين مي شود يك پروتئين ميكروزمي است، بنام UDPگلوكورونوزيل ترانسفراز ((UDP- glucuronosyltransferase كه براي عمل خود نياز به ليپيدهاي غشايي دارد در فرآيند كونژوگاسيون چون بيلي روبين دو زنجيره فرعي اسيد پروپيونيك دارد با 2 مولكول اسيد گلوكورونيك تركيب مي شود و يك مولكول محلول در آب بنام بيلي روبين كونژوگه ايجاد ميشود . شواهدي دردست است كه قسمتهايي از شبكه آندوپلاسمي كه در مجاورت كاناليكولهاي صفراوي قراردارند، مسئول اين فرآيند هستند. آنزيم هايي كه عمل كونژوگاسيون را انجام مي دهند در اواخر دوره جنيني از حالت نارس خارج مي شوند ، بنابراين كودكان زودرس داراي مشكلاتي در كونژوگاسيون هستند به درجات معيني نيز اين اختلال دربين نوزادان باوزن كمتر از حد طبيعي ديده مي شود. هرگاه ميزان بيلي روبين از 20 ميلي گرم در100 ميلي ليتر بيشر شود ، امكان ورودش به بافتهاي اعصاب مركزي و آسيب مغزي متعاقب آن ، خيلي زياد مي شود. آسيب مغزي كه در نتيجه ورود بيلي روبين آزاد به عقده هاي قاعده اي(Basal ganglia) بوجود مي آيد سبب مي شود اين نواحي رنگ زرد به خود بگيرد كه كرن ايكتروس (kernicterus) يا انسفالوپاتي ناشي از بيلي روبين ناميده مي شود. در گذشته درمان شامل تعويض خون براي پائين آوردن بيلي روبين آزاد در گردش و تلقيح آلبومين براي افزايش اتصال بيلي روبين در جريان خون و كاهش ورود آن به مغز صورت مي گرفت. اما امروزه از نور درماني (phototheraphy) استفاده مي شود. نورتابي شديد به اين بيماران با نور آبي يا سفيد منجر به توليد ايزومرهاي محلول در آب بيلي روبين مي شود كه بدون كونژوگاسيون قابليت ترشح درصفرا رادارند . يك راه ديگر كاهش توليد بيلي روبين از هم با كمك مهار كننده هاي آنزيم هم اكسيژنازاست كه توسط متالوپورفيرينها (metalloporphyrins)صورت مي گيرد
ترشح بيلي روبين به داخل صفرا

بيلي روبين كونژوگه در نزديكي مجراي صفراوي سلولي توليد مي شود و به سرعت به داخل صفرا ترشح مي شود . بيلي روبين مونو و دي گلوكورونيد از طريق يك روند انتقال وابسته به ATP،بوسيله يك پروتئين غشاي كاناليكولهاي صفراوي به نام پروتئين مرتبط به مقاومت به چند دارو-2 Multidrug Resistance-associated Protein2)(MRP2)) از خلال غشاي كاناليكولار به كاناليكولهاي صفراوي ترشح مي شود . MRP2 عضوي از خانواده ژني MRP است ساير اعضاي اين خانواده ژني ، بعضي انواع داروهاي كونژوگه ، همچنين بعضي از داروهاي ضد سرطان را به صورت تغيير نيافته ، به خارج سلول پمپ ميكنند جهش هايي كه در ژنهاي مشابه MRP2 در موش منجر به هيپربيلي روبينمي كونژوگه درچند ين نژاد و ايجاد زرد ي شده است ، كه بعنوان مدلي از سندرم دوبين- جانسون از آنها استفاده مي شود . اخيراً ثابت شده است كه سندرم دوبين - جانسون در انسان نيز بعلت جهش در ژن MRP2 وجود مي آيد . بيلي روبين كونژوگه كه محلول در آب است . بايستي توسط سلول كبدي با صرف انرژي بداخل كاناليكولهاي ريز صفراوي كه از مقابل هم قرار گرفتن دو سلول كبدي بوجود مي آيند ترشح گردد

صفرابه طورطبيعي حاوي كمتر از 5%بيلي روبين غير كونژوگه ، 7%بيلي روبين مونوكونژوگه ، 90% بيلي روبين دي كونژوگه مي باشد

عبوراز مجاري صفراوي تامحل آمپول واتر

بيلي روبين مستقيم كه محلول درآب است بايستي از كاناليكولهاي صفراوي عبوركرده توسط كانال هپاتيك و عبورازمجراي سيستيك به كيسه صفرارفته و درزمان مناسب با انقباض كيسه صفرا ازمجراي مشترك گذشته و درمحل آمپول واتر واقع دردومين قسمت اثني عشر وارد روده باريك گردد

بيلي روبين دي گلوكورونيد درصفرابصورت كونژوگه و محلول درآب است وقابل جذب از روده نيست بتاگليكورونيداز آزاد شده از باكتريهاي موجود دركولون، بيلي روبين كونژوگه را هيدروليزكرده و آن را به اوروبيلينوژن تبديل مي كنند كه بخوبي از روده باريك جذب مي شود و به وسيله جريان خون وريد باب به كبد مي رود و دو باره به صفرا ترشح مي شود و بدين ترتيب چرخة روده اي - كبدي را طي مي كند . مقداري از اوروبيلينوژن كه بوسيلة كبد برداشته نمي شود، به گردش خون عمومي وارد شده و توسط كليه ها برداشته مي شود

مقدار اوروبيلينوژن ادرار به طورطبيعي بيش از mg/dl 4 نمي باشد

دفع كليوي بيليروبين كونژوگه


بيليروبين غيركونژوگه با هر غلظتي كه در پلاسما وجود داشته باشد در ادرار ترشح نمي شود زيرا چنان محكم به آلبومين متصل مي شود كه از گلومرول فيلتره نمي شود و مكانيسمي براي ترشح كليوي آن از توبول كليوي وجود ندارد.در مقابل بيلي روبين كونژوگه قطبي، بسيار ضعيف تر به آلبومين متصل مي شود و به راحتي از گلومرول ها فيلتره مي شود
اختلالاتي كه باعث هيپر بيلي روبينمي غير كونژوگه مي شوند

الف ) افزايش توليد بيليروبين

1 -همو ليز: افزايش تخريب گلوبولهاي قرمز به افزايش توليد بيليروبين و هيپر - بيلي روبينمي غير كونژوگه منجر مي شود. هنگامي كه كاركرد كبد طبيعي است هيپر بيلي روبينمي در حد خفيف روي مي دهد. بنابراين مقدار كم هموليز به تنهايي نمي تواند باعث هيپر بيلي روبينمي پايدار، بيش از حد mg/dl 4 گردد. مقادير بيشتر بيلي روبين نشان دهنده اختلال كاركرد كبدي بطور همزمان مي باشد .

علل هموليز متعددند، ‌علاوه بر اختلالات هموليتيك خاص روندهاي هموليتيك خفيف همراه با تعداد زيادي از بيماريهاي سيستميك ديده مي شود

هموليز طولاني مدت ممكن است به رسوب نمكهاي بيلي روبين در كيسه صفراوي و تشكيل سنگ هاي صفراوي منجر گردد كه در ساختمان اين سنگها به جاي كلسترول ، بيلي روبين قسمت اصلي را به خود اختصاص مي دهد ،‌اين سنگهاي رنگدانه اي ممكن است با عث بروز التهاب حاد يا مزمن كيسه صفرا انسداد صفراوي ، يا هر عارضه ديگر سنگ هاي صفراوي شوند

خونسازي غير مؤثر

در طي تكامل ردة اريتر وئيد ، سلول ممكن است مقادير اندكي از هموگلوبين را طي خروج هسته ، از دست بدهد. همچنين نسبتي از سلولهاي اريتروئيد در حال تكامل نيز در مغز استخوان تخريب مي شوند. اين فرآيند بطور طبيعي، 10 الي 15 درصد از بيلي روبين توليد شده در بدن را بخود اختصاص مي دهد. در اختلالات متنوعي، ‌ازجمله تالاسمي ماژور كم خوني مگالوبلاستيك بعلت كمبود اسيد فوليك يا ويتامين B12، پورفيري اريتروپويتيك مادرزادي ،مسموميت با سرب ، و انواع مختلف كم خوني ديس اريتروپويتيك مادرزاد ي و اكتسابي ، مقدار توليد بيلي روبين درروند خونسازي غير مؤثر افزايش يافته ، 70% از كل بيلي روبين توليد شده به خود اختصاص مي دهد . اين حالت ممكن است درجات خفيف هيپربيلي روبينمي غير كونژوگه را ايجاد كند

علل متفرقه

تخريب هموگلوبين درتجمعات خارج عروقي اريتروسيتها ، مانند آنچه درانفاركتوس هاي وسيع بافتي يا هماتومهاي بزرگ ديده مي شود ،ممكن است بطور موقت باعث هيپر بيلي روبينمي غير كونژوگه شود

ب)كاهش برداشت كبدي بيلي روبين

مكانيسم هاي ورود بيلي روبين به سلولهاي كبدي كاملاً شناخته نشده است اما احتمالاً انتقال تسهيل شده و انتشار را شامل مي شود . تصور مي شود كاهش برداشت كبدي بيلي روبين در ايجاد هيپر بيلي روبينمي غير كونژوگه در سندرم گيلبرت نقش داشته باشد اگر چه اساس مولكولي اين يافته ها مشخص نشده است .

گزارش شده كه چندين دارو ، از جمله فلاويس پيديك اسيد (Flavispidic acid) نووبيوسين (navobiocin) و انواع مواد حاجب كله سيستوگرا في ، برداشت كبدي بيلي روبين را مهار مي كنند هيپر بيلي روبينمي غير كونژوگه ناشي از مصرف اين داروها با قطع مصرف دارد بهبود مي يابد

اختلال دركونژوگاسيون

الف) يرقان فيزيولوژيك نوزادان

بيلي روبين توليد شده بوسيله جنين بوسيله جفت برداشت، ‌و بوسيله كبد مادر دفع مي شود در نتيجه غلظت بيلي روبين در نوزاد طبيعي در هنگام تولد ، پائين است. بلافاصله پس از تولد ، كبد نوزاد بايد مسئوليت برداشت و دفع بيلي روبين را به عهده بگيرد . با اين حال بسياري از جنبه هاي فيزيولوژيك كبدي درزمان تولد كاملاً تكامل نيافته UTG1A1 پائين بوده ، بيلي روبين غير كونژوگه از طريق مسير فرعي به روده وارد مي شود. بعلت اينكه فلور طبيعي روده كه بيلي روبين را به اوروبيلينوژن تبديل مي كند نيز تكامل نيافته است چرخه كبدي - روده اي بيلي روبين غيركونژوگه رخ مي دهد. در نتيجه اكثر نوزادان بين روزهاي دوم تا پنجم پس از تولد ، دچار هيپربيلي روبينمي غير كونژوگه خفيف مي شوند. حداكثر مقداربيلي روبين بطور تيپيك كمتر از dl/ mg 5تا 10 مي باشد وبا تكامل مكانيسم هاي دفع بيلي روبين طي 2 هفته به حد غلظت طبيعي براي بالغين كاهش مي يابد

در نوزادان نارس كه عدم تكامل كاركردهاي كبدي شديدتر است يا در موارد هموليز ، مانند اريترو بلاستوز جنيني (erythroblastosis)سطح هيپربيلي روبينمي غير كونژوكه ، بالاتر خواهد بود. در صورتي كه غلظت بيلي روبين غير كونژوگه به سرعت افزايش يابد ،يا مقدار آن از mg/dl 20 بيشترشود نوزاد در معرض خطر انسفالوپاتي ناشي از بيلي روبين، كرنيكتروس (kernicteros ) قرارگيرد. در اين حالت بيلي روبين از سد خوني- مغزي تكامل نيافته عبور كرده ، در عقده هاي قاعده اي Basal ganglin و ساير مناطق مغز رسوب مي كند نتايج كرنيكيتروس ازنقايص عصبي قابل توجه تا مرگ مي تواند متفاوت باشد

روشهاي درماني اصلي اين وضعيت عبارتند از : نور درماني كه بيلي روبين را به ايزومرهاي نوري محلول در آب تبديل مي كند كه به راحتي بدون كونژوگاسيون در صفرا دفع مي شوند و تعويض خون.

در هنگام تولد ، مكانيسم هاي كاناليكولارمسئول ترشح بيلي روبين نيز نارس هستند و گاهي تكامل اين مكانيسم ها ممكن است بيش از تكاملUGT1A1 به تاخير بيفتد. اين امر ممكن است بخصوص در نوزادان مبتلا به هموليز ، به هيپربيلي روبينمي كونژ وگه گذرا منجرشود

ب) نقايص اكتسابي كونژوگاسيون

كاهش ظرفيت كونژوگاسيون بيلي روبين در حد خفيف در هپاتيت پيشرفته يا سيروز ممكن است ديده شود با اين حال در اين موارد كونژوگاسيون نسبت به ساير جنبه هاي دفع بيلي روبين از قبيل ترشح به كاناليكولها بهتر حفظ مي شود . داروهاي متنوعي ، از جمله پرگنانديول ، نووبيوسين ، كلرامفنيكل و جنتاماسين با مهار فعاليت UGT1A1ممكن است باعث هيپربيلي روبينمي غير كونژوگه شوند. در نهايت بعضي اسيدهاي چرب و استروئيد پروژستروني پرگنانديول، درشير مادراني كه نوزاد آنها دچار هيپربيلي روبينمي نوزادي شديد شده اند) يرقان ناشي از شير مادر) يافت شده اند ،‌كه كونژوگاسيون بيلي روبين را مهار مي كند ( اين مواد در سرم اين مادران وجود ندارند ) به نظر مي رسد بيماري زائي ناشي از شير مادر با هيپربيلي روبينمي نوازدي خانوادگي گذرا سندرم لوسي - درسيكول(Lucay-driscall syndrome) متفاوت باشد. در اين سندرم ، مهار كننده UGT1A1در سرم يافت مي شود .

نقايص ارثي دركونژوگاسيون بيلي روبين

سه نوع اختلال خانوادگي با مقادير متفاوت هيپربيلي روبينمي غير كونژوگه مدت زيادي است كه شناخته شده اند . درحاليكه براي چندين دهه اين اختلالات بعنوان درجات مختلف نقص در كونژ گاسيون بيلي روبين شناسايي شده بودند . پيشرفتهاي جديد دربيولوژي مولكولي مجموعه ژن UGT1 ارتباط اختلالات بايكديگر را روشن ساخته است

الف) سندرم كريگلر- نجارتيپ ( CN-I) ( Crigler -Najjar syndrome)

اين اختلال با هيپربيلي روبينمي غير كونژوگه شديد در حدود mg/dI 45-20 مشخص مي شود كه در دوره نوزادي ظاهر شده و براي تمام طول حيات باقي مي ماند . ساير آزمونهاي بيوشيميايي معمول كبدي مانند آمينوترانسفرازهاي سرم و آلكالن فسفاتاز، طبيعي هستند و شواهدي از همو ليز وجود ندارد. بافت شناسي كبد طبيعي است به استثناي اينكه گاهي توده اي صفرا در كاناليكولهاي صفراوي ديده مي شود. مقدار بيلي روبين گلوكورونيده به شدت كاهش يافته يا اصلاً در صفراي بي رنگ بيمار وجود ندارد و فعاليت آنزيم UGT1A1در بافت كبدي اصلاً ديده نمي شود فعاليت UGT1A1و غلظت سرمي بيلي روبين به تجويز فنوباربيتال و ساير عوامل محرك فعاليت آنزيم پاسخ نمي دهد . بعلت فقدان كونژوگاسيون ،بيلي روبين غير كونژوگه در پلاسما تجمع يابد و بسيار از طريق مسيرهاي فرعي (شامل ورود مستقيم به صفراورودة كوچك ) دفع مي شود . به همين دليل مقدار اوروبيليينوژن مدفوع ،اندك است و بيلي روبين در ادرار يافت نمي شود .

قبل از دردسترس قرار دادن نور درماني ، اكثر بيماران مبتلا به CN-I بعلت ابتلاء به انسفالوپاتي بيلي روبين (كرنيكتروس) در دورة نوزادي يا اوايل كودكي فوت مي كردند . تعداد كمي از مبتلايان به اين بيماري تا اوايل بلوغ بدون آسيب شديد زنده مي مانند. اگر چه آزمون هاي ظريف تر معمولاً آسيب مغزي خفيف اما پيشرونده را نشان مي دهد . تمام موارد ، در صورتي كه پيوند كبد انجام نشود. در نهايت بعلت ايجاد انسفالوپاتي بيلي روبين ديررس كه غالباً متعاقب يك بيماري تب دار غير اختصاصي روي مي هد ، به مرگ منتهي مي شوند . داده هاي اخير نشان ميدهد كه با استفاده از موارد درماني زير اميد به بقاي بيماراني كه از لحاظ عصبي سالم هستند ، افزايش مي يابد: 1 - انجام نور درماني به مدت 12 ساعت در روز تولد تا دورة كودكي احتمال اًهمراه با تعويض خون درابتداي دورة نوزاد 2 - استفاده از تين پروتوپورفيرين براي كاهش حملات گذراي هيپر بيلي روبينمي فزآينده و 3 - پيوند كبد بطور زودرس ، قبل از شروع آسيب مغزي ، در يك بيمار، پيوند سلولهاي كبدي آلوژنيك باعث كاهش قابل توجه در سطح سرمي بيلي روبين شده است

ب )سندرم كريگلر- نجارتيپ (CN-II)II

اين سندرم با هيپربيلي روبين غير كونژوگه شديد با طبيعي بودن نتايج آزمونهاي بيوشيميايي معمول كبد و با فت شناسي كبد و فقدان هموليز مشخص مي شود. اين سندرم از چندين جنبه با CN-I متفاوت مي باشد . اين تفاوتها عبارتند از : 1 - گر چه به ميزان قابل توجهي هم پوشاني وجود دارد ، اما غلظت بيلي روبين سرم درCN-II بطور متوسط پائين تراست 2 - بهمين علت CN-II تنها بصورت ناشايع با بروز كرنيكتروس همراه است 3 – صفرا كاملاً پر رنگ بوده و در آن بيلي روبين گلوكورونيدها وجود دارند و بطورمشخص مقدار مونوگلوكورونيد افزايش يافته اند 4 - مقدارUGT1A1 در كبد معمولاً كاهش يافته و بطور تپيك كمتر يا مساوي 10% از مقدار طبيعي است اما اگر از روشهاي قديمي تر كه حساسيت كمتري دارند استفاده شود ممكن است غير قابل تشخيص باشد 5 - اگر چه بصورت تيپيك هيپربيلي روبينمي در دوره شير خوارگي تشخيص داده مي شود ، اما گاهي در بعضي موارد تا سنين بالاتر تشخيص داده نمي شود . مانند موارد CN-I در اكثر موارد CN-II ،‌اختلافاتي در كونژوگاسيون ساير تركيبات ،‌از قبيل ساليسيل آميد و منتول و جود دارد ،‌ اما در بعضي موارد فقط در كونژوگاسيون بيلي روبين نقص وجود دارد.

كاهش بيش از 25% در غلظت سرمي بيلي روبين در پاسخ به محرك آنزيمي مانند فنوباربيتال ، CN-IIرا از CN-I متمايز مي كند. اگر چه اين پاسخ در اوايل شير خوارگي ممكن است ديده نشود و غالباً با تحريك قابل اندازه گيري UGT1A1همراه نمي باشد . غلظت بيلي روبين طي تجويز فنوباربيتال به حد طبيعي بر نمي گردد. اما بطور تپيك در محدودة mg/dI 5-3 با قي مي ماند. اگرچه بروز كرنيكتروس درCN-I اندك است ، اما مواردي نه تنها در شيرخواري ،‌ بلكه در بالغين، ‌غالباً در شرايط بيماري همراه با گرسنگي يا بعلت ساير عواملي كه بطور موقت غلظت بيلي روبين را افزايش مي دهند، رخ داده است . به همين علت درمان با تجويز فنوباربيتال بطور گسترده توصيه مي شود. يك دوز دارو هنگام خواب غالباً براي نگهداري غلظت بيلي روبين پلاسما در حد طبيعي كافي است .

ج) سندرم گيلبرت Gilbert syndrom

اين سندرم با هيپربيلي روبينمي غير كونژوگه خفيف مقادير طبيعي آزمونهاي بيوشيميايي استاندارد كبدي ،‌ و نماي بافت شناسي طبيعي بافت كبدي ،‌بجز افزايش متوسط رنگدانه ليپوفوشين در بعضي بيماران مشخص مي شود . غلظت سرمي بيلي روبين غالباً كمتر از 3 است اگر چه مقادير كمتر و بيشتر هم بطور شايع ديده مي شوند .طيف غلظت سرمي بيلي روبين در اين سندرم به غلظت هاي بيلي روبين mg/dI 8-5 ختم مي شود كه مربوط به CN-II مي باشد.
سميـت بيلـي روبيـن

بيلي روبين براي سلولها سمي مي باشد. اگرچه مكانيسم دقيق اثرات سمي آن ناشناخته مي باشد. اگر غلظت پلاسمائي بيلي روبين به بيشتر از 300 ميكرومول افزايش يابد، نقص عصبي موسوم به كرنيكتروس يا آنسفالوپاتي بيلي روبين ممكن است ايجاد شود. علائم اين اختلال عبارتند از: آنسفالوپاتي ، اپيستوتونوس ، از دست دادن شنوائي، خواب آلودگي ، گريه با صداي بلند ، اختلالات تنفسي ، نوسانات دمايي ، ضايعات نورولوژيك دراز مدت مانند فلج مغزي آتتوئيد و عقب ماندگي ذهني.

غلظت بالاي سرمي بيلي روبين در بيماري هموليتيك افزايش مي يابد.

شرايطي كه مغز نوزادان را به ميزان سمي بيلي روبين غير كونژوگه حساس تر مي سازد شامل عواملي است كه اجازه مي دهد بيلي روبين از گردش خون خارج شود. مانند كمي آلبومين ، جانشيني دارو ها و آنيونها بر محل اتصال بيلي روبين با آلبومين ، و عواملي كه نفوذ پذيري سد خوني- مغز را افزايش مي دهند.( هيپوكسي و آنوكسي )

هر چند تجمع بيلي روبين اضافي در مراحل اوليه كودكي در عقده هاي قاعده اي به كرنيكتروس موسوم است، اما بيلي روبين مي تواند در ديواره بطن سوم ، هيپوكامپ ، بخشهاي مركزي مغز ، هسته بولبار و بخشهاي مركزي مخچه رسوب نمايد.

علت اينكه بزرگسالان به كرنيكتروس مبتلا نمي شوند به علت فعاليت آنزيم كونژوگه كننده بيلي روبين است كه در نوزادان چند هفته بعد از تولد عمل مي نمايد. بنابراين سطوح بسيار زياد بيلي روبين توليدي در نوزادان در مغز تجمع مي يابد. در بزرگسالان كبد طبيعي مي تواند حدود 3000 ميلي گرم بيلي روبين را در هر روز كونژوگه نمايد(ده برابر مقداري كه بطور طبيعي توليد مي شود)

در مطالعه اي، نوزاداني كه ميزان بيلي روبين آزادشان برابر يا بيشتر از 1/0 ميلي گرم در 100 ميلي ليتر خون بود همگي به كرنيكتروس مبتلا شدند. اين بيماري با فراواني زياد در نوزاداني كه وزني در حدود 1000 تا 1250 گرم داشتند مشاهده شد. در حاليكه در نوزاداني كه وزني در حدود 2000 تا 2500 گرم داشتند مشاهده نشد. نوزادان با وزن كمتر نسبت به سميت بيلي روبين بسيار مستعد مي باشند.

توانايي و اتصال بيلي روبين به آلبومين كه بستگي به ميزان تام آلبومين در پلاسما دارد و توانايي هر مولكول آلبومين براي اتصال با بيلي روبين، يكي از عوامل مؤثر در افزايش و كاهش ميزان آزاد بيلي روبين دارد. در كودكان و نوزادان نارس نه تنها كمبود آلبومين وجود دارد ، بلكه ممكن است توانايي هر مولكول براي اتصال با بيلي روبين كاهش يابد. نوزادان زودرس داراي هر دو نقص در ميزان كاهش آلبومين و كاهش در توانايي هر مولكول آلبومين براي اتصال با بيلي روبين دارد.

رسوب بيلي روبين در مغز بستگي به اين دارد كه آيا سد خوني - مغزي مي تواند از ورود بيلي روبين به مغز جلوگيري نمايد. در بزرگسالان با اينكه سطح بيلي روبين ممكن است درموارديزياد باشداماآسيب مغزيبهعلتميزانبالايبيليروبينخونمشاهدهنمي شود.

شرايط پاتولوژيكي مانند مانند هيپر اسمولاريته ، اسيدوز تنفسي و هيپرتانسيون اجازه ورود بيلي روبين را به مغز مي دهند. اگر بيلي روبين وارد سلولهاي مغزي شود، وجود يك آنزيم به نام بيلي روبين اكسيداز، مي تواند عامل كاهش دهنده در گسترش آسيب ايجاد شده در سلول باشد. اين آنزيم مي تواند بيلي روبين را در صورت ورود به سلول تجزيه كند. اما در حال حاضر ميزان اين آنزيم را در مغز يك كودك نمي توان ارزيابي كرد. كاهش خون نوزادي عامل مهمي است كه با آنسفالوپاتي بيلي روبين ارتباط دارد. كاهش در PHخون احتمال رسوب بيلي روبين در مغز را افزايش مي دهد

علائم كلينيكي مرتبط با احتمال افزايش بيلي روبين عبارتند از :

هموليز ، خفگي ، اسيدوز ، اختلالات تنفسي ، كمبود پروتئين و وزن كم به هنگام تولد.

عوامل افزايش دهنده امكان آنسفالوپاتي بيلي روبين عبارتنداز:

1 – ميزان بيلي روبين افزايش يافته خون

◄شكستن هموگلوبين

◄كاهش كونژوگاسيون بيلي روبين در كبد

2 - كاهش اتصال آلبومين با بيلي روبين

◄كاهش غلظت پلاسمايي آلبومين

◄كاهش توانايي هر مولكول آلبومين براي اتصال با بيلي روبين

◄جانشيني داروها به جاي بيلي روبين در مولكول آلبومين

3 - افزايش اثرات بيلي روبين بر مغز

◄آسيب به سد خوني - مغزي ناشي از هيپوكسي يا آنوكسي

◄كاهش فعاليت بيلي روبين اكسيدازي مغز

◄افزايش حمل بيلي روبين به داخل بافت مغز به خاطر كاهش PH
ساير اعمال بيلي روبين

براي بيلي روبين در منابع متعدد نقش آنتي اكسيدانتي قائل شده اند. بطوريكه آن را قوي ترين آنتي اكسيدانت توليد شده درون زا مي دانند كه با آنتي اكسيدانتهايي مانند ويتامين CوEقابل مقايسه مي دانند. بيلي روبين آلبومين را از اكسيداسيون راديكال پراكسيل محافظت مي نمايند. يك مولكول بيلي روبين مي تواند با دو راديكال پراكسيل واكنش نشان دهد و در نهايت منجر به تشكيل بيلي وردين گردد كه سپس به بيلي روبين احيا مي گردد.

ايمز و همكاران نشان دادند كه بيلي روبين اتصال يافته به آلبومين مي تواند با راديكال پراكسيل همانند اسيد اوريك واكنش دهد. آنها مشخص كردند پراكسيل با مجموعه بيلي روبين - آلبومين ، 1/3 مرتبه سريع تر از اسيد اوريك و 5/12 رتبه كند تر از اسكوربات واكنش مي دهد. عاليت آنتي اكسيدانتي بيلي روبين توسط غلظت دي اكسيژن تحت تأثير قرار مي گيرد.

بيلي روبين با اتصال به اسيد آمينه ليزين مي تواند مانع فسفريلاسيون گردد. مطالعاتي وجود دارد كه نشان مي دهد بيلي روبين موجب مهار سنتز پروتئين ها ، نروترانسميترها و سنتز RNAمي گردد.

در آزمايشي نقش بيلي روبين در مرگ برنامه ريزي شده سلولي ( آپپتوز) بررسي شده است. در اين آزمايش نورون هاي مغز رت در حال نمو با بيلي روبين كونژدگه نشده خالص قرار گرفت. نورون هاي جدا شده كه با بيلي روبين تيمار شده بودند، ميزان افزايش يافته اي از آپپتوز را نشان دادند

در آزمايشي ديگر سطوح پايين بيلي روبين آزاد، مرگ برنامه ريزي شده عصبي را مطابق با فرآيندهاي آپوپتتيك به پيش برد. در اين آزمايش آنتاگونيست هاي رسپتور گلوتامات نشان داد كه MK –801 نورون ها را در مقابل اثر سميت بيلي روبين محافظت مي نمايد. از طرف ديگر ثابت شده است كه بيلي روبين غير كونژدگه باعث كاهش جذب گلوتامات توسط آستروسيت ها مي گردد.

+ نوشته شده در  ساعت   توسط مینا | 
 
صفحه نخست
پست الکترونیک
آرشیو وبلاگ
عناوین مطالب وبلاگ
درباره وبلاگ
زیست شناسی سلولی و ملکولی میکروبیولوژی مسجدسلیمان

پیوندهای روزانه
همه چیز درباره افزایش بازیابی نفت با باکتری ها و میکروبها MEOR microbial enhanced oil recovery
همه چیز در مورد ژنوم انسان سندرم ترنر و سندرم کلاین فیلتر
کشت ادرار و خون در آزمایشگاه باکتریولوژی
مطالب مفیدی درباره كارشناسي ارشد ناپيوسته ميكروبیولوژی پزشكي
همه چیز در مورد بیماری های مقاربتی
آزمایش اعتیاد کروماتوگرافی لایه نازک TLC
آشنایی با جنس مایکوپلاسما genus mycoplasma
مطالب متنوعی از دنیای زیبای میکروبیولوژی
مطالب مفیدی در باره آنفولانزا Influenza
همه چیز در مورد تب مالت و تست wright
همه چیز درباره کومبس مستقیم و کومبس غیر مستقیم (Test Coombs)
استاد زحمتکش
همه چیز در مورد آزمایشات هماتولوژی بالینی
همه چیز در مورد پروتئین a1c آزمایش Hb A1c
آشنایی با چند تکنیک آزمایشگاهی
همه چیز درمورد آنالايزرهاي بيوشيمي
باكتريهاي سودوموناس Pesudomonas Bacteria
كلستريديوم ها و مایکوباکتریوم ها و لاکتوباسیلوس ها
محاسبه مقدار ESR
تعیین زمان انعقادخون و تعیین زمان سیلان خون
انیمیشن باکتری
همه چیز در مورد تست CAMP
همه چیز در مورد تست الایزا ELISA
لیست تست های آزمایشگاهی
روشهاي جداسازي و تشخيص باكتريهاي بيماريزا در مواد غذايي
تمام تست های تشخیصی جنس استافیلوکوکوس
آشنایی بامحیط کشت اوره آگار
معرفی انواع محیط کشت 2
آشنایی با محیط TSI تريپل شوگر آيرون
تفسير اجزاي آزمايش خون
کارنامه رتبه 1 و 3 میکروبیولوژی وزارت بهداشت و زمان ثبت نام آزمون وزارت بهداشت
آشنایی کامل بر آنزیم های کبدیSGOT,SGPT علایم کلینیکی و ازمایشگاهی عفونت با HIV علایم کمبود اهن
هموگلوبین گلوکوزیله HB A1C و بروسلا تجزیه ادرار
همه چیز درباره PCR
كارنامه ها و درصدهای پذیرفته شدگان كارشناسي ارشد
آنفلوآنزای خوکی
همه چیز در مورد رنگ آمیزی گرم
جسم بار و رنگ آمیزی باکتریها
آشنایی با کشت میکروارگانیزمها و میکروسکوپ ها
همه چیز درباره شیگلا
معرفی خانواده انتروباکتریاسه
آزمایشهای تشخیص دیابت شیرین
آنتی بیوگرام
همه چیز درباره آنتی بیو تیک ها
بیماری هاری
همه چیز در مورد بیماری طاعون
کلستریدیوم ها
همه چیز درباره زخم معده
آپاندیس
همه چیز درباره مخمرها
آرشیو پیوندهای روزانه





Powered by WebGozar

نوشته های پیشین
مرداد 1393
تیر 1393
خرداد 1393
اردیبهشت 1393
اسفند 1392
دی 1392
آذر 1392
آبان 1392
مهر 1392
شهریور 1392
تیر 1392
اردیبهشت 1392
فروردین 1392
اسفند 1391
بهمن 1391
دی 1391
آذر 1391
آبان 1391
شهریور 1391
مرداد 1391
خرداد 1391
اردیبهشت 1391
فروردین 1391
اسفند 1390
بهمن 1390
آذر 1390
مهر 1390
شهریور 1390
تیر 1390
فروردین 1390
اسفند 1389
آذر 1389
مهر 1389
شهریور 1389
مرداد 1389
تیر 1389
آرشيو
پیوندها
زیست شناسی گنبد کاووس
مقالات زیست شناسی
زیست شناسی تنگستان
من و دنیای زیست ام
بیولوژی انیمیشن وتصاویر
زیست شناسی رفسنجان
آزمایشگاه خون شناسی از دبستان تا دانشگاه
rap681
زیست پژوهان جوان
آزمایشگاه خون شناسی دانش آموزی
دانشگاه مسجدسلیمان
زیست شناسی کردستان
مطالب پزشکی-اجتماعی
زیست شناسی نوین
وبلاگ تخصصی اتاق عمل
شیلات آبادان
فرزانگان حنوب
علوم آزمایشگاهی
بازتاب مسجدسلیمان
بیوتکتولوژی و میکروب
میکروبیولوژی لاهیجان
میکروب ارومیه
پایگاه علوم پایه پزشکی
پایگاه علوم پایه پزشکی ایران
انجمن علمی علوم جانوری همدان
ریاضیات بی نهایت آسان و سریع
وبلاگ میکروب و بیوتکنولوِژی
بیماری شناسی گیاهی
اخلاق پزشکی
دانشمندان جوان
دانشجوی میکروبیولوژی ارومیه
وت پارس
پرستاران بادرود
مهندسی پزشکی
میکروبیولوژی
آفتاب مهتاب
کشاورزی نوین دلفان
مطالب جالب و خواندنی
 

 RSS

POWERED BY
BLOGFA.COM